Akşemsettin, İstanbul'un fethinde önemli bir rol oynamış, bu süreçte Ayasofya'nın manevi atmosferine katkıda bulunmuş bir şahsiyettir. Fatih Sultan Mehmet’in yanında yer alarak, hem dini hem de sosyal açıdan şehirdeki gelişmelere yön vermiştir. Ayasofya'da gerçekleştirdiği etkinlikler ve bu süreçteki liderliği, onun tarih sahnesindeki yerini pekiştirmiştir.

Akşemsettin'in Ayasofya'daki etkilerinden bazıları şunlardır:

• İstanbul'un fethi. Akşemsettin, II. Mehmet'in hocalığına tayin edilerek İstanbul'un fethine katkıda bulunmuştur.
• İlk cuma namazı. Fetihten sonra Ayasofya Camii’nde ilk cuma namazını kıldırmıştır.
• Eyyub el Ensari'nin kabrinin bulunması. Akşemsettin, Fatih Sultan Mehmet'in isteği üzerine daha önceki İstanbul kuşatmalarında şehit olan Eyyub el Ensari'nin kabrini tespit etmiştir.

Ayrıca, Akşemsettin'in Ayasofya'daki bir diğer etkisi, Fatih Sultan Mehmet'in İstanbul'u kuşattığı sırada Ayasofya'daki papazların balık kızartması ve tavadaki balıkların İstanbul'un fethedileceğini anlayınca isyan edip taş kesilmeleri efsanesinde de yer almasıdır.