Akçakale, tarih boyunca birçok medeniyete ev sahipliği yapmış, zengin kültürel mirası ve stratejik konumuyla dikkat çeken bir yerleşim yeridir. M.Ö. 5000 yılına kadar uzanan köklü geçmişi, Sümerler’den Araplar’a kadar pek çok uygarlığın izlerini taşımaktadır. Bu topraklar, hem tarihi olayların hem de kültürel etkileşimlerin merkezinde yer almıştır. Akçakale'nin tarihi, zamanla değişen yönetim biçimleri ve sosyo-kültürel dinamiklerle şekillenmiştir.

Akçakale'nin tarihi hakkında bilinenlerden bazıları şunlardır:

• Akçakale'nin bilinen tarihi M.Ö. 5000 yılına dayanmaktadır.
• Sümer ve Hititlerin elinde bulunan bölge, daha sonra Asurlular, Persler, Romalılar, Bizanslılar ve Araplar gibi birçok medeniyete ev sahipliği yapmıştır.
• 1071 Malazgirt zaferinden sonra ilçe toprakları Türk hâkimiyetine girmiştir.
• Lozan Antlaşması'ndan sonra Türkiye-Suriye sınırlarının çizilmesine müteakip Altınbaşak (Harran) ilçe merkezi haline getirilmiş, 1946 yılında ise ilçe merkezi şimdiki bulunduğu Akçakale’ye taşınmıştır.
• Ancak 1987 yılında Harran Bucağı Akçakale ilçesinden ayrılarak müstakil ilçe haline getirilmiştir.

Akçakale'de Ayn el-Arus, Cudi Dağı ve Cudi Şehri, tarihi camiler, arkeolojik buluntuların sergilendiği müzeler, doğal güzellikler ve yöresel el sanatları gibi tarihi ve kültürel zenginlikler bulunmaktadır.